Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用前提及靶向干预策略

常染色体显性多囊白血病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最少见的内分泌白血病，病症率约为1/500~1/1000，医习表现为双侧肾囊肿进行性扩展，引致肾系统停滞，约半数以上病变60岁前进到终末期白血病。最新的分析表明，与较长时间的心脏内膜相比，囊冻内膜的一个主要细胞生物习变化是核糖体有机体和系统的异常，进而引致氧化压力（oxidative stress）高度升高，但ADPKD之前氧化还原平衡状态再加在癌症暴发持续发展之前的作用及其机制仍不清楚，也缺乏针对性的用药方案。

2020年7月29日，天津医科大习陈宇鹏/张丽荣教授与济南省立医院循环系统电子式之前心熊晖主任合作于Science Translational Medicine发表二本书“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该分析提出ADPKD病症的“氧化还原平衡状态再加”习说，并构建了靶向活化NRF2介导的抗氧化剂闭环的插手战略。

分析工作人员首先通过蛋白组习比较较长时间动物模型和ADPKD动物模型心脏组织起来，得出结论，在ADPKD动物模型心脏组织起来之前，众多抗氧化剂酶和调控底物表述下滑，而这其之前多数为抗氧化剂调控变异NRF2北岸的靶DNA。大幅度的分析推断出，NRF2在ADPKD动物模型和病变心脏组织起来之前表述下滑，而且，其下滑与组织起来之前胆固醇高度红褐色负就其，与癌症实质性红褐色正就其。这一结果提示，NRF2介导的抗氧化剂闭环的异常，很有可能是引致囊冻内膜氧化压力高度升高以及癌症暴发持续发展的诱因。

ADPKD之前NRF2的两个代谢闭环KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性减小，引致NRF2的蛋白耐久性降低，从而有利于NRF2代谢。通过多种ADPKD动物模型模型的系统习分析，分析工作人员推断出，敲低Nrf2引致癌症实质性加速，而用作NRF2的激动剂则可以有效性短时间癌症的实质性。

以往的分析推断出，NRF2作为调控变异，其发挥作用是通过融合在靶DNA的启动子一区，进而介导DNA的表述。分析工作人员融合调控组、各部位组等多组习分析手段，推断出NRF2在全DNA组范围主要是融合在DNA的增强子一区，而融合在启动子一区的则不足5%。抑制剂介导NRF2表述后，NRF2应征核糖底物酶P300，主要减小了增强子一区核糖的底物高度，进而介导增强子，上调增强子驱动的北岸靶DNA表述。大幅度蛋白核酸和机械实验者的分析得出结论，NRF2具有一段无序核酸（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外暴发相态（phase separation），而其相态系统对于应征调控共介导变异和介导靶DNA表述都是必须的。

综上，该分析阐释了ADPKD之前NRF2介导的抗氧化剂闭环降到的机制，求解了氧化还原平衡状态再加在较长时间细胞囊性转化过程之前的关键作用及其机制，提出了靶向介导NRF2用以癌症用药的实验者基础。托伐普坦是目前医习用药ADPKD的唯一抑制剂，但该药价格昂贵，诱发多尿，口渴等多种副作用，并有潜在的胰脏毒性，因此针对ADPKD的曾一度用药急需更必要有效性的抑制剂。该工作之前用作的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种香薷类动植物，如西兰花、菜花等，这一分析提示通过更改饮食可更佳心脏系统，短时间癌症的实质性，为ADPKD的用药提供了一个全新的必要有效性的曾一度战略，具有极好的医习转化价值。同时，机械底物机制的概述，也极大的丰富了应用内对于NRF2这一关键的调控变异发挥作用的底物机制的认识，对于胆固醇、生物大底物相态的系统和机制以及DNA表述调控等应用都有极好的参考价值。

零碎出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.